Современные представления о механизмах старения – так почему же мы стареем

Известный биолог Ж.А. Медведев в 90-х годах прошлого столетия как-то подсчитал общее число теорий старения человека. Их оказалось более 300! И лишь некоторые из них могли претендовать, в лучшем случае, на гипотезы о старении организма. Такая ситуация сохраняется и по сей день. Почему же так происходит? Первая проблема – это необходимость комплексного изучения всего организма для выявления сути процессов, ведущих к старению. А биология еще пока слишком молодая наука и такая задача сейчас ей не по силам. Вторая проблема – это само понимание вопроса «что такое старение». Ученые-геронтологи пока не пришли к единому мнению в этом вопросе, то есть, попросту отсутствует научное определение этого термина. А раз так, то спрашивается, а на что нацелены соответствующие теории? Каждый же может понимать старение по-своему!

Есть одна занимательная интерпретация старения организма как старение деревянного дома. Со временем дом может накрениться и быстро упасть, а может стоять прямо и «дряхлеть» пока не превратится в труху. Также и организм, врожденные или полученные дефекты (например, хронические заболевания), сокращают продолжительность жизни, а если их нет или они практически не сказываются на здоровье, то такому человеку ни что не мешает жить долго, пока не исчерпается его внутренний жизненный ресурс. Вот именно второй вариант интересен для изучения самого явления старения, так как здесь оно никак не связано с болезнями и проявляет себя как самостоятельное явление.

Так в чем же заключается современный взгляд на механизмы старения организмов? По-сути, все многообразие теорий можно разбить всего на несколько групп, которые и отражают главные научные достижения в этой области. Рассмотрим их.

Свободнорадикальная теория старения

Впервые была выдвинута Д. Харманом (D. Harman) в 1956 году. Два года спустя в 1958 году Н. М. Эмануэль (Emanuel) практически повторил выводы Хармана (независимо от него). Суть теории заключается в повреждении жизненно важных макромолекул организма, так называемыми, свободными радикалами. Было достоверно установлено, что при дыхании, преимущественно в митохондриях, в результате окислительного процесса образуется небольшое количество отрицательно заряженных ионов H2O2. Так как у перекиси водорода H2O2 не хватает всего одного электрона на внешней оболочке, то «летая» внутри клетки и межклеточному пространству, он пытается «отобрать» этот электрон у других молекул. В результате, возникают повреждения белков, липидов и, конечно же, самой ДНК клетки и мтДНК митохондрий. Это и есть главный представитель свободных радикалов, летающих по организму как «пули», уничтожая все на своем пути.

Было подсчитано, что к 70 годам человеческий организм вырабатывает около тонны таких свободных радикалов, и это несмотря на то, что только 2-5% вдыхаемого кислорода расходуется на их образование.

Считается, что повреждения, наносимые такими радикалами, приводят к укорочению жизни клеток и самих митохондрий (главного поставщика энергии клеток). Например, установлено, что в течение всего одного дня в ДНК клетки крысы возникает около 10 000 повреждений от свободных форм кислорода и страдает до 10% белковых молекул. И не все эти изменения организм способен исправить или восполнить, особенно, в цепочках ДНК.

Эта теория хорошо описывает сам механизм старения и некоторые сопутствующие гериатрические заболевания, например, сердечно-сосудистые. Однако, у нее есть и уязвимые места. Противники теории приводят пример некоторых видов млекопитающих, в частности, голого землекопа, у которого с возрастом наблюдается рост свободных форм кислорода, но нет сильных проявлений старения и одряхления организма. Поэтому влияние свободных радикалов на процессы старения еще требуют дальнейшего изучения и уточнения.

Более подробно о свободнорадикальной теории старения и некоторых значимых достижениях в омоложении организмов путем борьбы со свободными формами кислорода, читайте в книге В.П. Скулачева «Жизнь без старости».

Митохондриальная теория старения

В основе этой теории лежат два предположения, изначально высказанных в 1989 году (Linnane et al., 1989). Первое, что митохондриальная ДНК (мтДНК) постоянно подвергается воздействию активных форм кислорода (АФК), тем самым повреждаясь, и с возрастом, эти мутации постоянно накапливаются. Второе предположение заключается в том, что каждая клетка, преимущественно, подвергается какому-то одному типу мутаций. И именно сочетание этих двух факторов может привести к «критическому» накоплению ошибок в мтДНК и в итоге к апоптозу всей клетки или ее состоянию «старости» (когда клетка далее уже перестает делиться). Все это в результате способствует общему старению всего организма. Причем, с возрастом, этот процесс только ускоряется, набирая обороты. Этому также способствует тот факт, что поврежденная мтДНК в дальнейшем приводит к ухудшению работы митохондрии и, как следствие, к еще большей выработке АФК.

Было подсчитано, что накопление ошибок в мтДНК клетках сердца человека до уровня 100% за счет влияния АФК достигается за 129 лет. Интересное совпадение с возможным предельным сроком жизни человека в 120 лет.

В подтверждение этой теории в 2000 г. было показано, что у пластичных грибов Podospora anserina старение связано именно с накоплением мутаций в их кольцевой мтДНК. После изменения их генома, приводящего к альтернативному способу дыхания, и, как следствие, уменьшению выработки АФК, эти грибы прожили существенно больший срок.

Если суммировать все вышесказанное, то суть этой теории старения заключается в ослаблении функций митохондрий во всех тканях и органах тела человека. В подтверждение этой точки зрения выступает ряд наблюдений, в которых уверенно было показано, что с возрастом происходит увеличение мутаций в мтДНК и наблюдается снижение функций митохондрий; увеличивается продукция АФК; молодые клетки стареют быстрее, если в них вводить митохондрии из фибробласт старых клеток.

Митохондриальная теория старения очень похожа на свободнорадикальную теорию. Это относительно новые точки зрения пока только завоевывают умы ученых-геронтологов. И, конечно же, необходимо провести еще много исследований, что выявить вклад свободных радикалов в процесс старения организма.

Эволюционные теории старения

Существует несколько эволюционных теорий старения организмов, идеи которых сводятся к следующему: чем менее «устроен» вид в природе, тем меньше он живет (а, значит, и быстрее стареет). Например, летучие мыши живут значительно дольше своих «бегающих» сородичей, так как в ходе эволюции получили преимущество в виде полетов и ориентации с помощью ультразвука. Это обезопасило их от хищников и позволило занять более безопасный сегмент существования. Другой пример, голый землекоп, в отличие от сходного вида мышей-полевок, живет в 10 раз дольше благодаря существованию внутри скальных пород, где они прогрызают огромные тоннели и защищены от большинства хищников. Или, если взять пчелиный рой, то защищенная матка живет в 10-100 раз дольше рабочих пчел, которые ежедневно подвергаются опасности. И такие примеры можно продолжать и продолжать.

Почему так происходит и с чем это связано? На этот вопрос как раз и пытаются дать ответ эволюционные теории старения. Полагается, что изначально унаследованный механизм самоуничтожения одноклеточных организмов (апоптоз), теоретически мог бы позволить жить многоклеточным существам бесконечно долго, не старея (А.Г. Бойко, 2007). Однако, при совместном сосуществовании важнее не выживание отдельного индивида, а всего вида в целом. И здесь возникает уже эффект самоуничтожение отдельного организма (по аналогии с самоуничтожением клетки), позволяя виду быстрее адаптироваться к окружающей среде и эволюционировать. Это самоуничтожение реализовано через механизм старения и, как следствие, последующей смерти. Причем, чем менее «устроен» вид, тем быстрее нужно меняться и адаптироваться, иначе возникает серьезный риск его полного исчезновения. С этих позиций в эволюционных теориях и объясняется сам феномен старения и различия в продолжительности жизни смежных видов.

Одну из первых таких эволюционных теорий, высказал P. Medawar в 1952 году, согласно которой организм постоянно подвержен мутациям в своем геноме и после фазы половой активности их число становится таким большим, что восстановительные механизмы с ними просто не справляются. В итоге это приводит к старению и смерти.

Другая подобная теория (точнее гипотеза), высказанная Г. Уильямсом (G. Williams) в 1957 году объясняла начало старения организма после первого активного периода репродукции из-за естественного отбора, который способствует аллеям ген, имеющим благоприятный эффект в раннем возрасте, а затем, этот процесс ослабевает и наступает фаза старения с последующей смертью.

Основываясь на этих (и ряда других подобных) теориях Т. Кирквуд в 1977 году выдвигает свою теорию, ключевым моментом которой является представления о расходуемой (невозобновляемой) соме. Главная идея этой теории заключается в поиске ответа на вопрос рационального расхода организмом своих доступных биоресурсов. Этих ресурсов должно хватать как для «ремонта» своей сомы, так и для поддержания других жизненно важных функций. Главная проблема такого разграничения появляется в связи с ограниченностью доступных ресурсов (в том числе и внутренней энергии организма). И здесь важно найти наилучший баланс и способ их применения для дальнейшего выживания.

Старение как медленный феноптоз

Феноптоз – это процесс самоуничтожения многоклеточного организма. В. П. Скулачев, начиная с 1997 года, развивает идею запрограммированной смерти высокоразвитых организмов, к которым, конечно же, относится и человек. Академик В.П. Скулачев отстаивает точку зрения, что старение – это программа, а не естественный ход событий, присущий живым существам. И как подтверждение приводит ряд наблюдений из мира растений и животных (в том числе и млекопитающих), которые практически не подвержены старению. Наверное, самый известный пример – это голый землекоп. Он живет в 10 раз дольше (30-37 лет) своих собратьев по смежному виду – мышей-полевок (срок их жизни около 3 лет). Эти грызуны обитают в хорошо защищенных в туннелях, прогрызанных ими в горных породах. И, при этом, практически не стареют – умирают молодыми от внезапных приступов разной природы происхождения (например, почечной или сердечной недостаточности).

Более подробно о голых землекопах и других подобных видах, а также о его теории старения, читайте в книге В.П. Скулачева «Жизнь без старости».

В природе встречаются случаи быстрого и медленного феноптоза живых организмов. Примером быстрого феноптоза служит самка осьминога Octopus hummelincki, которая после рождения потомства теряет аппетит и вскоре умирает от голода. Или же тихоокеанский лосось (Oncorhynchus), который быстро умирает на мелководье после метания икры и, в последующем, служит кормом сначала для мелких ракообразных, а затем, этими ракообразными питаются мольки самого лосося. По-существу получается, что потомство на первых порах питается своими родителями.

Самым наглядным примером медленного феноптоза является человек, который, начиная с 14 лет, постепенно стареет и теряет свой энергетический потенциал. Основным механизмом медленного феноптоза В.П. Скулачев считает нарастающий объем активных форм кислорода (АФК), синтезирующийся, главным образом, в митохондриях клеток. Основным представителем АФК являются молекулы перекиси водорода H2O2, у которых не хватает одного электрона на внешнем уровне. Благодаря этому они легко вступают в реакции окисления со всеми тканями организма, в том числе повреждают липиды, белки и ДНК (а также и мтДНК митохондрий). Это ведет к общему ослаблению, дегенерации тканей и органов, то есть, к старению и в последующем к смерти.

Теория маргинотомии

В 1971 году А.М. Оловников предсказал эффект уменьшения теломер при делении клеток. Дело в том, что концевые участки ДНК, например, у млекопитающих имеют буферные неинформационные зоны, образованные сериями кодов TTAGGG, которые и называются теломерами. С каждым делением клетки, длина теломер уменьшается и при достижении определенного размера, дальнейшее деление становится уже невозможным, то есть число делений соматических клеток организма ограничено. Это ограничение известно как предел Хейфлика и, например, для человеческих клеток, в среднем, он составляет 50 делений. В результате, в тканях и органах с возрастом накапливаются «старые» клетки, а также возникает клеточная недостаточность. Все это ведет к снижению функциональности организма, то есть к его старению.

Почему в организмах позвоночных реализован такой теломерный механизм? Скорее всего, для предотвращения образования патогенных, раковых клеток, так как с каждым их делением происходит накопление ошибок в ДНК и, не имея предела делений, они бы стали бессмертными (иммортальными) и рано или поздно переродились бы в раковые. Например, ДНК только одной клетки мыши в течение суток испытывает 10 000 повреждений, большинство из которых исправляется, но часть остается. Так накапливаются мутации. В связи с этим, А.М. Оловников в 1971 году выдвинул еще одну гипотезу о существовании особого фермента, способного «достраивать» теломеры и делать клетку бессмертной. Так, по его мнению, и зарождаются патологические образования. Впоследствии (в 1985 году) эта гипотеза была подтверждена. Оказалось, что раковые клетки содержат в большом количестве фермент, названный теломеразой, способный поддерживать длину теломер в неизменном виде. После этого открытия некоторые ученые задались целью разработать ингибитор (блокатор) теломеразы и, тем самым, найти лекарство от рака. Вместе с тем, теломераза необходима нашему организму, например, для поддержания половых и стволовых клеток на протяжении всей нашей жизни. Если бы ее не было, то неоткуда было бы получать новые «молодые» клетки и срок нашей жизни был бы гораздо меньше.

Редусомная теория старения

Согласно гипотезе А.М. Оловникова, выдвинутой в 2003 году, укорочение теломер – это всего лишь свидетельство течения биологического времени клеток, их неуклонное движение к состоянию «старости», но не причина. Истинная причина ограниченного числа делений клетки – это укорочение редусом – перихромосомных частиц, представляющих собой покрытые белками копию сегмента хромосомной ДНК. Сами же редусомы расположены в субтеломерных областях хромосом и остаются там даже в процессе делений клеток.

А.М. Оловников выдвинул предположение, что с укорочением редусом, происходит некоторая потеря части генов, содержащихся в них. А это, в свою очередь, влияет на уровень экспрессии различных хромосомных генов, что и отражает, в итоге, ход биологического времени.

Сами по себе редусомы подразделяются на хроносомы, которые отмеряют ход биологического времени, и принтосомы, которые «запоминают» местоположение клеток и используются при интерпретации позиционной информации при морфогенезе, а также участвуют в поддержании состояния клеточной дифференцировки.

Более детально о редусомной теории старения читайте в книге В.Н. Анисимова «Молекулярные и физиологические механизмы старения».

Пока редусомная теория – это лишь предположение, гипотеза, не подтвержденная (но и не опровергнутая) исследованиями. Возможно, как и в случае с теломерами, интуиция и в этот раз не подвела А.М. Оловникова и в скором времени мы узнаем о новых открытиях в этом направлении. Однако, в данный момент к этим умозрительным размышлениям следует относиться как к идее, выдвинутой талантливым ученым.

Нейроэндокринологическая (элевационная) теория старения

В этой теории, выдвинутой В.М. Дильманом в начале 50-х годов прошлого века, основным фактором старения организма является уменьшение чувствительности гипоталамуса ко «входным» (гомеостатическим) сигналам. Например, была экспериментально установлена ключевая роль гипоталамуса во «включении» и «выключении» репродуктивной функции у женщин (хотя по поводу «выключения» споры идут до сих пор). Исследования показали, что уменьшение чувствительности этого небольшого участка головного мозга, является сигналом к прекращению репродуктивной деятельности половой женской системы, изменениям в метаболической системе, увеличению уровня глюкокортикоидных гормонов в крови. В результате повышается инсулинорезистентность (уменьшается восприимчивость к инсулину) и это ведет к образованию дополнительного (возрастного) жира. По мнению В.М. Дильмана гипоталамус является ключевым центром регуляции физиологических систем организма и возрастное изменение в его работе и приводит к старению организма.

Отчасти это предположение подтверждается медицинскими исследованиями и наблюдениями. Например, такой важный гормон, влияющий на нормальное «молодое» функционирование организма, как гормон роста, начинает с возрастом вырабатываться все меньше и меньше. И важную, если не ключевую, роль здесь играет снижение чувствительности гипоталамуса. А, обозначенная выше проблема нарастания с возрастом жира, ведет к снижению в тканях чувствительности к инсулину и развитию атеросклероза. В.М. Дильман после 40 лет работы над своей теорией старения, пришел к выводу, что старческие заболевания – это побочное действие естественного хода генетической программы развития организма. А, значит, в будущем можно найти способ их затормозить.

Более детально о нейроэндокринологической теории старения читайте в книге В.Н. Анисимова «Молекулярные и физиологические механизмы старения».

Ссылка на основную публикацию